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3. Sobre las Terapias de Anticuerpos

23 noviembre, 2020 by Pablo Ortiz, PhD.0
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Las terapias de anticuerpos son extremadamente efectivas contra las infecciones virales y bacterianas. Se han usado desde hace mas de 20 años y solo se hacen populares cuando gente famosa como el presidente de Estados Unidos se enferma. Así fue como se hizo famoso su coctel de anticuerpos que recibió cuando se infecto de Covid-19. Pero, ¿qué es exactamente un coctel de anticuerpos? ¿Qué es un anticuerpo monoclonal?

En los últimos días, el publico ha escuchado mucho sobre diferentes tratamientos usados contra el Covid-19. Entre ellos: 1) el antiviral “Remdesvir” inhibe el virus de replicarse en células humanas. El plasma convaleciente de la sangre de donantes que se han recuperado de Covid-19 puede contener anticuerpos que suprimen el virus y la inflamación. 2) Esteroides como la Dexametasona, podría modificar y reducir el peligro de los daños causados por inflamación en las células pulmonares, disminuyendo así la falla respiratoria y haciendo mas soportable los síntomas y generando mas probabilidades de recuperación en pacientes infectados. 3) En estados Unidos, la agencia que regula los alimentos y medicamentos (FDA) emitió autorizaciones de emergencia para los anticuerpos monoclonales de Eli Lilly llamado “Bamlanivimab” y la compañía Regeneron (la que le dio el coctel de anticuerpos al presidente de E.U.) esta a la espera de la misma autorización.

Las terapias de anticuerpos monoclonales son particularmente prometedoras porque pueden neutralizar el virus SARS-Cov-2, que causa Covid-19 y bloquear su habilidad para infectar células humanas. Este podría ser el salvavidas para las personas incapaces de responder eficientemente y de forma fuerte con su propio sistema inmunológico a la infección, por ejemplo, aquellas personas de riesgo como los de avanzada edad o quienes tienen otras condiciones clínicas que afecten su respuesta inmune.

Hasta que un gran porcentaje de la población desarrolle la inmunidad a una enfermedad infecciosa (ya sea a través de una vacuna o dispersión no revisada en las comunidades) la población humana esta expuesta y debe depender de otras herramientas contra la pandemia. Justo con las terapias anteriormente descritas, las terapias de anticuerpos monoclonales pueden ofrecer un grado de especificidad y eficacia para neutralizar la infección.

Estos anticuerpos monoclonales hechos por el hombre (construidos en laboratorio) ofrecen la posibilidad de ayuda al igual que las terapias de plasma, pero con una eficiencia y especificidad mayor. Esto si tenemos también en cuenta que la vacuna no va a estar disponible en un corto tiempo, que mientras se distribuye en toda la población puede pasar bastante tiempo para que la infección aumente y que además puede no ser totalmente efectiva en toda la población.  Así mismo, se debe tener en cuenta que el efecto de la vacuna no es instantáneo, puede tomar también algunos días o semanas hasta generar la respuesta inmune que se desea. En el entretiempo, las terapias de anticuerpos monoclonales podrían ayudar a disminuir la cantidad viral en el cuerpo antes de generar el desarrollo de la enfermedad (inflamación y daño respiratorio).

Inmunología (y anticuerpos) para principiantes

Los seres evolutivamente complejos como los vertebrados (mamíferos, aves, repitiles, anfibios y peces), tienen 2 subsistemas de defensa ante agentes extraños y foráneos. Estos subsistemas son: 1) el sistema innato y 2) el sistema adaptativo.

El sistema Innato se refiere a un sistema de defensa no especifico que se activa inmediatamente (o en un rango corto de tiempo -minutos, horas) una vez aparece un antígeno en el cuerpo. Los antígenos son proteínas que son parte de un agente extraño, como un pedazo de virus o una proteína de la membrana de una bacteria, un polen, una espora, etc.). Un ejemplo es la presencia de fagocitos y macrófagos apenas hay una lesión en la piel. No es una respuesta especifica y simplemente esas células van a tratar de eliminar todo lo que no sea del cuerpo propio del individuo.

El sistema adaptativo, por el contrario, dura mucho mas tiempo en activarse y es altamente especifico. Es el sistema por el cual el cuerpo debe “aprender” a responder ante un agente patogeno. Funciona a través de la producción de anticuerpos que reconocen partes especificas de una proteína que es foránea. Es por esta razón que nos enfermamos cuando nos de gripa. Es el periodo de unos días en que el cuerpo desarrolla nuevos anticuerpos contra la nueva infección. La ventaja de esta “demora”, es que evita futuras infecciones porque deja preparado al cuerpo contra infecciones futuras, razón por la cual no nos da gripa 24 veces al año si no 1 o 2.

Un anticuerpo es una proteína en forma de Y (también conocidas como Inmunoglobulinas) producida naturalmente por las células B del plasma sanguíneo y cuya función es “marcar” cuerpos extraños. Tienen una región muy conservada la base de la Y y una región muy variable (las puntas de la Y”. La región variable es la que se une a la proteína foránea, es variable para que pueda cambiar y reconocer muchas cosas distintas. La parte conservada no cambia y tiene la función de que sea fácilmente reconocida por las mismas células del sistema inmune (los linfocitos B y T4).

Estos reconocen cuando un anticuerpo esta pegado a algo y entonces emiten una señal de alerta al resto del sistema inmunológico que responde con presencia de células en el lugar de la infección, y producción masiva del anticuerpo que reconoció el agente infeccioso. De esta forma, el cuerpo queda preparado para nuevas infecciones y responde de manera mas eficiente a una futura infección sin desarrollar los síntomas o caer enfermo.

Los tratamientos con anticuerpos monoclonales imitan la respuesta natural del cuerpo mientras este desarrolla sus propios anticuerpos. Son respuestas inmediatas y temporales que el cuerpo usa como si tuviera las defensas ya elaboradas. Esto ayuda a alivianar los síntomas y disminuir el efecto de la infección.

Estas terapias son altamente eficientes y se están usando para tratar enfermedades serias y graves como el cáncer.  Inclusive, ya algunas quimioterapias han usado anticuerpos monoclonales para dirigir el tratamiento y hacerlo mas efectivo contra el tumor y menos dañino con los otros tejidos.  Actualmente son considerada una de las medicinas mas robustas en diferentes tratamientos e inclusive siete de los 10 medicamentos mejor vendidos en el 2019 fueron anticuerpos monoclonales.

¿Como funcionan los anticuerpos nonoclonales contra el Covid-19?

Típicamente, el virus SARS-Cov-2 tiene unas proteínas en su superficie llamadas proteínas gancho (spike). Esta proteína se “engancha” perfecto al receptor ACE2 en las células humanas (presente en muchos tejidos, no solo en pulmones). Cuando se une el virus a través de su proteína “spike” al ACE2, el virus es capaz de inyectar su ARN en la célula humana e iniciar la maquinaria que empieza a replicarlo y ensamblarlo sin control. La célula infectada finalmente no aguanta mas y revienta (lisis) liberando las cientos o miles de copias que pudo ensamblar.

El anticuerpo monoclonal lo que hace es unirse a la proteína gancho del virus antes de que pueda unirse al ACE2, logrando así disminuir la velocidad y la probabilidad de que esa interacción de proteína viral y receptor ACE2 se de. De esta forma la infección se detiene o es muy lenta y el cuerpo puede reaccionar entonces sin desarrollar graves síntomas. Si eso pasa, el virus entonces se vuelve inofensivo porque al estar enganchado a los anticuerpos ya no puede infectar las células. (Ver figura 1)

Cuando los anticuerpos identifican 1 solo sitio de la proteína y son clonados y diluidos y purificados se conocen como monoclonales. Cuando, por el contrario, identifican diferentes partes de la misma proteína, se les conoce como “policlonales”. Un ejemplo pictórico de monoclonal seria como si una mano (el anticuerpo) reconociera siempre y únicamente las orejas (proteína) de un individuo (virus) y policlonales, si las mismas manos reconocieran orejas, nariz, boca (diferentes partes o proteínas) del mismo individuo (virus).

Obtener artificialmente estos anticuerpos no es fácil. Existen dos formas de obtener estos anticuerpos: La primera es a partir de sangre de otras personas que estuvieron infectadas y lograron recuperarse. Significa que el sistema inmune en sus semanas de enfermedad logro desarrollar anticuerpos naturalmente y de forma eficiente.

La segunda estrategia consiste en extraerlos de animales que han sido modificados genéticamente para tener un sistema inmunológico como el de los humanos. En este caso primero se inyecta a un individuo (no necesariamente humano) pedazos de la proteína a la cual se le desean desarrollar anticuerpos. Después de un periodo, se extrae el suero y el plasma de la sangre y se hacen varios niveles de purificación y diluciones hasta que quede 1 solo anticuerpo con 1 sola célula quien lo “adopta” y empieza a copiarlo (clonarlo).

Mantener estas células no es fácil pues requieren un cuidado extremo 24-7 (todo el día, todos los días). Seguidamente se hacen pruebas para ver cual de los anticuerpos realmente logro ser efectivo contra la proteína. En ambos casos se requiere mucho trabajo de laboratorio y experimentación para validar los resultados. Justamente, el coctel que se le dio la presidente de los E.U. fue una mezcla de anticuerpos obtenidos de estas dos formas contra la misma proteína gancho del SARS-Cov-2. El anticuerpo de la farmacéutica Eli Lilly fue obtenido de la primera forma a partir de uno de los primeros pacientes que se recobro de la infección en enero del 2020.

Figura 1. Esquema del virus (rojo) unido al receptor ACE2 (Azul) humano. Al lado derecho, el virus unido a anticuerpos (Y’s azules) sin poder unirse al receptor ACE2.

Por Pablo A. Ortiz P (PhD).
Molecular Biology & Bioinformatics
Fundación Innovagen.

 

El primer parrafo, traducido de The Conversation under a Creative Commons license. Read the original article.
Rodney E. Rohde, Professor Clinical Laboratory Science, Texas State University


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