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La Genética del Cáncer. (Post #6)

4 febrero, 2021 by Pablo Ortiz, PhD.0

Celebrando el Día Mundial Contra el Cancer, vale la pena recordar el esfuerzo hecho por más de mil científicos que han trabajado durante más de una década en 37 países que lograron publicar los resultados del análisis exhaustivo de su genética: análisis pan-cáncer de genomas completos. Este fue un esfuerzo enorme, facilitado por la informática moderna y un buen ejemplo de la naturaleza colaborativa de la ciencia. Hay algunas conclusiones interesantes de los resultados, pero primero revisemos los conceptos básicos.

Cáncer

Que es el Cáncer?

En el tejido sano existen mecanismos para evitar que las células se reproduzcan y crezcan sin límite. La proliferación celular es un proceso cuidadosamente regulado, pero cuando hay un error, un resultado potencial es el cáncer. Ya se ha establecido para muchos cánceres que son causados por una combinación de mutaciones genéticas, que inhabilitan uno o más de estos mecanismos reguladores. El resultado son células que crecerán sin límite, ya sea en la sangre o formando un tumor sólido. Los cánceres pueden variar en términos de qué tan agresivos son: qué tan rápido crecen, cuánto invaden el tejido vecino y qué tan probable es que hagan metástasis (se propaguen a áreas remotas).

El tratamiento implica la extirpación de tumores y el uso de medicamentos y radiación para destruir las células que se dividen rápidamente. Las células cancerosas se están dividiendo rápidamente, pero también lo hacen algunos tejidos sanos y esto conduce a efectos secundarios importantes. A pesar de que el cáncer es un conjunto de enfermedades horriblemente complejo (no una sola enfermedad), el progreso en nuestra comprensión y tratamiento ha llevado a un aumento constante de la supervivencia.

La tasa de mortalidad por cáncer para Colombia disminuyó un 19% entre 1990 y 2016, comparado con el 29% para Estados Unidos y Alemania (países pioneros en tratamientos contra esta enfermedad).
https://www-dep.iarc.fr/WHOdb/WHOdb.htm

Es poco probable que alguna vez haya una “cura para el cáncer”, pero el progreso conducirá a una mejora lenta y constante en la supervivencia, de modo que cada vez menos personas mueran realmente a causa de esta enfermedad.

El estudio promete mantener este progreso constante, mejorando drásticamente nuestra comprensión de la genética del cáncer. Por ser un estudio de ciencia básica no se ocupa directamente del tratamiento, pero se espera que el conocimiento adquirido pueda traducirse en mejoras en el diagnostico temprano, tratamiento clínico y prevención

Detalles del estudio en Genética del Cáncer

Lo que hicieron los científicos fue un análisis del genoma completo de 2.658 cánceres, con tejido sano compatible (de los mismos pacientes) en 38 tipos diferentes de cáncer. Hasta ahora, la mayoría de la genética del cáncer se ha centrado en los genes, las denominadas regiones codificantes que se traducen directamente en proteínas. Este estudio analiza el genoma completo, las regiones codificantes y no codificantes, para obtener una imagen más completa. Las regiones no codificantes contienen una gran cantidad de ADN regulador y mutaciones en estas regiones pueden tener efectos serios.

Efecto de las Mutaciones.

Un hallazgo clave es que, en promedio, los cánceres tienen 4-5 mutaciones impulsoras, (que causan cambios fisiológicos que hacen que las células sean cancerosas). Estas mutaciones pueden ocurrir en miles de combinaciones diferentes para causar la enfermedad, lo que refuerza la diversidad y complejidad de esta categoría de enfermedad. Sin embargo, en el 5% de los casos no encontraron mutaciones impulsoras. Esto significa que aún hay más que aprender sobre las causas del cáncer. Los autores también piensan que esto fue una limitación del análisis en sí: encontrar mutaciones actualmente desconocidas y relacionarlas con el cáncer.

Genetica del Cáncer
a, Top, putative driver mutations in PCAWG, represented as a circos plot.  b, Genomic elements targeted by different types of mutations  c, Tumour-suppressor genes with biallelic inactivation in 10 or more patients.  (Fuente: Nature).

La investigación también pudo establecer cuándo ocurrieron las mutaciones. Utilizaron una técnica similar a la datación cuando ocurrieron mutaciones en la evolución. Las células del cuerpo tienen el mismo tipo de relación ancestral que los individuos o incluso las especies:

Un punto de transición es entre mutaciones clonales y subclonales: es decir aquellas en las que los genes se copian antes o después del ancestro común mas reciente respectivamente. De manera mas sencilla: cada evento en las que se duplican genes se pueden hacer marcas en el tiempo para rastrear el pasado de esas mutaciones. De esta forma, se puede detectar mutaciones en la población o solo en algunos cromosomas (y por ende mas específicos y recientes).

Entre más extendida esté una mutación en una población de células cancerosas, mas antigua será. Descubrieron que algunas mutaciones pueden surgir incluso décadas antes de que aparezca un cáncer. Esto puede suceder porque a menudo una o dos mutaciones no causan cáncer, pero pueden permanecer allí durante años o décadas hasta que ocurran más mutaciones en esas células que luego resulten en cáncer.

Pero los autores también encontraron que a veces un grupo de mutaciones puede ocurrir de una vez, en eventos “catastróficos” únicos:

Se han descrito tres de estos procesos: (1) cromoplexiareparación de roturas concurrentes del ADN de doble hebra, típicamente en diferentes cromosomas y resultando cadenas de reordenamientos mezclados; (2) kataegis: proceso de hipermutación focal que conduce a sustituciones de nucleótidos agrupadas localmente, sesgadas hacia una sola hebra de ADN; y (3) cromotripsis: cientos de roturas del ADN ocurren simultáneamente, agrupadas en uno o pocos cromosomas, con uniones casi al azar de los fragmentos resultantes.

Expectativas.

Hay más detalles técnicos, pero esos son los principales hallazgos en genética del cáncer. Este estudio es en parte el cumplimiento de la promesa del proyecto del genoma humano, que se completó formalmente en 2003. La tecnología ha avanzado considerablemente desde entonces, lo cual ha permitido este tipo de estudios en el que se secuenciaron varios miles de genomas completos.

Tomara otras décadas (ojalá mucho menos) para entender holísticamente este estudio y desarrollar tratamientos de detección y curación eficientes. Así, poco a poco vamos entendiendo la naturaleza a través de la investigación científica sobre problemas tan complejos. Son estudios como estos los que alimentan el continuo progreso lento y constante en la supervivencia al cáncer, que se espera que continúe durante más décadas.

Pablo A. Ortíz P. es doctor en Biología Molecular, postdoctor en Bioinformática e Investigador y divulgador de ciencia en la Fundación InnovaGen


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